Forschungsprojekt DIOMEDES: Jagd auf metamorphe Krebserkrankungen

Das Projekt Deconvolution of heterogeneity in the Glioblastoma cellular ecosystem for understanding treatment resistance and improving patient stratification hat als Ziel, zu untersuchen, wie sich Tumorzellen und ihre Mikroumgebung während der Behandlung verändern. Ziel ist es, Signaturen der Behandlungsresistenz aufzudecken und Biomarker für eine bessere Patientenstratifizierung zu identifizieren, um in Zukunft personalisierte Therapien anbieten zu können. Darüber hinaus werden im Rahmen der Studie Medikamente getestet, die die identifizierten behandlungsresistenten Zellen hemmen könnten.

30 september 2022
Projet de recherche DIOMEDES

„Um das Glioblastom wirkungsvoll zu bekämpfen, gilt es eher auf dynamische Zustände abzuzielen als auf einzelne Entitäten. Ziel von DIOMEDES ist es, herauszufinden, welche Faktoren für die Plastizität der Zellen verantwortlich sind und warum die Zellen der Therapie entkommen. Dies könnte zur Identifikation der verschiedenen Fluchtmechanismen innerhalb des Tumors beitragen und damit wiederum die Entwicklung gezielterer Therapiekonzept für die Patientinnen und Patienten ermöglichen." 

Anna Golebiewska, PhD

Entschlüsselung eines aggressiven Krebses, der sein Aussehen und Verhalten ändert, um der Therapie zu entkommen

Das Glioblastom ist eine sehr aggressive Krebserkrankung, die im Gehirn entsteht. Die durchschnittliche Überlebensdauer der Betroffenen liegt bei nur 12 bis 18 Monaten. Und das trotz einer Vielzahl verfügbarer Therapien, namentlich Operation, Strahlen- und Chemotherapie. Doch mit diesen gegenwärtig verfügbaren Behandlungsmethoden ist es nahezu unmöglich, ein neuerliches Auftreten des Tumors zu verhindern.
Glioblastomen sind extrem komplex und verfügen über eine extrem diverse interaktive Zellpopulation, unter der sich auch Zellen befinden, die vergleichbare Eigenschaften wie Stammzellen haben.

Shéma 1 - Projet de recherche Diomedes

Glioblastome bilden ein dynamisches Ökosystem aus, in dem die Tumorzellen mit ihrer Umgebung (der tumoralen Mikroumgebung) interagieren, um verschiedene Nischen zu besetzen, die jeweils über ganz spezifische Merkmale verfügen. Das Team des Luxembourg Institute of Health (LIH) hat unlängst entdeckt, dass die Tumorzellen des Glioblastoms in der Lage sind, ihr Aussehen und ihr Verhalten je nach Umgebung permanent zu verändern. Die Plastizität der Zellen des Glioblastoms könnte ein Grund dafür sein, dass sie nahezu resistent gegen alle Therapien sind und damit der perfekte Feind, der sich anpassen und verändern kann, um möglichen Bedrohungen zu entgehen.

Neuer Behandlungsansatz bei Glioblastomen

Bis dato weiß man nur wenig über die Mechanismen, die es dem Glioblastom ermöglichen, sich anzupassen und damit jeder Behandlung zu entziehen. Anders als bei soliden Tumoren wie etwa Lungenkrebs wird dieser Prozess nicht durch einen einzelnen Genfaktor gelenkt. Die langfristigen Veränderungen, die man in rezidivierenden Glioblastomen beobachten konnte, spielen sich eher auf der Ebene der Organisation der tumoralen Mikroumgebung ab und betreffen das individuelle Gleichgewicht zwischen den verschiedenen Tumorzellen. Die zellulären Zustände interagieren dynamisch untereinander sowie mit dem umgebenden Hirn, um gemeinsam ein flexibles tumorales Ökosystem zu bilden, das eine rasche Anpassung auf Druck von außen, wie er zum Beispiel durch eine Therapie entsteht, ermöglicht. Daher ist es an der Zeit, ein neues Konzept für die Behandlung von Glioblastomen zu entwickeln: Wenn ihre entscheidende Stärke darin liegt, dass sie ihr Aussehen verändern und sich tarnen können, ist es möglicherweise sinnvoll, dort anzusetzen, damit dann andere Therapien auf den enttarnten Feind wirken können.

Es gilt darum besser zu verstehen, wann und warum nach einer Behandlung Resistenzen und Veränderungen des tumoralen Ökosystems auftreten, und auf zellulärer Ebene die Mechanismen zu entschlüsseln, die zu einer Resistenz führen, um wirksame Therapien zu entwickeln, die entweder auf die intrinsische Plastizität oder die Mikroumgebung des Tumors abzielen.

Cofinancement Projet de recherche DIOMEDES

Die Fondation unterstützt das Projekt DIOMEDES gemeinsam mit dem FNR mit einer Summe von 510.000 €

Kooperationsvertrag mit dem Fonds National de la Recherche

DIOMEDES: Neue Strategien zur „Fixierung“ eines beweglichen Ziels

„Sobald Druck von außen – etwa in Form einer medizinischen Behandlung – auftritt, verändern die Zellen des Glioblastoms ihre Merkmale und ihr Verhalten. Wir müssen nun untersuchen, wie viele von diesen Veränderungen schnell und umkehrbar sind und welche auch nach der Behandlung noch durch den Tumor aufrechterhalten werden“, so Dr. Golebiewska.

Im Rahmen des interdisziplinären Projekts DIOMEDES soll die Zusammensetzung von Glioblastomen nach der Behandlung erforscht werden. Für das Projekt bündeln das neuroonkologische Team NORLUX am Department of Cancer Research des LIH unter der Leitung von Dr. Anna Golebiewska und die Multiomics Data Science Group, angeführt von Dr. Peter Nazarow, ihre Kompetenzen.

Gut zu wissen
  • Das Glioblastom gehört zu den
    aggressivsten Tumorarten,
    die im Hirn entstehen.
  • Mit den aktuell verfügbaren
    Therapiekonzepten überleben
    nur 5,3 % der an einem
    Glioblastom erkrankten
    Patienten und Patientinnen
    länger als fünf Jahre.
  • Die Rezidivrate des Glioblastoms
    liegt bei nahezu 100 %.

Der Schlüssel zum Erfolg liegt in der Verwendung von komplexen präklinischen Modellen, die unmittelbar aus veränderlichen Zellen aus den Tumoren der Patientinnen und Patienten gezüchtet werden und es den Forschenden ermöglichen, in Echtzeit zu beobachten, wie das Ökosystem des Glioblastoms sich verhält. Anders als klassische Zellkulturen bilden die Patientenavatare die grundlegenden biologischen, histologischen und genetischen Merkmale des Originaltumors des Patienten genau ab und ermöglichen es, Ansprechen des einzelnen Patienten auf eine bestimmte Behandlung einzuschätzen.

„Um die unterschiedlichen Formen der Behandlungsresistenz zu identifizieren, müssen wir mit starken Rechenalgorithmen und KI arbeiten“, so Dr. Nazarov. „Ausgehend von der Bestimmung der molekularen Heterogenität von auf Zellebene behandelten Glioblastomen können wir herausfinden, was sie empfindlich für oder resistent gegen Behandlungen macht und welchen Einfluss dabei die tumorale Mikroumgebung hat.“

Organoide des Glioblastoms (links), eine der Arten von Patientenavataren von etwa 300 µm bis 2 mm Größe, hier in vergrößerter Aufnahme (rechts), weisen eine heterogene Gewebestruktur auf, die den Tumoren der Patienten vergleichbar ist. Ihre dynamische Mischung aus Zellzuständen macht sie resistent gegen die toxischen Wirkungen der Behandlungen.

Shéma 2 - Projet de recherche Diomedes

Konkrete Lösungen „vom Labor zu den Patienten und Patientinnen“

„Das grundlegende Ziel von DIOMEDES liegt in der Identifikation neuer Strategien, die bei den Resistenzmechanismen des Glioblastoms ansetzen. Wir wollen die Zusammensetzung einzelner Tumoren vor und nach der Standardchemotherapie sowie den neuen zielgerichteten Therapien untersuchen. Dabei arbeiten wir mit molekularen Spitzentechnologien in Kombination mit leistungsstarken Computeranalysen, um die tumoralen Ökosysteme zu untersuchen“, erklärt Dr. Nazarov.

Durch die Ermittlung der Ausprägungen und Regulatoren behandlungsresistenter Zustände des Glioblastoms können die Ergebnisse dazu beitragen, potenzielle Therapieziele für innovative kombinierte Behandlungsstrategien zu identifizieren. Mit der Untersuchung der Zusammensetzung der Tumoren vor und nach der Behandlung lassen sich unter Umständen Biomarker bestimmen, die Vorhersagen über das Ansprechen zulassen, was zu einer besseren Patientenstratifizierung für personalisierte Therapien führen könnte. Das Team wird ein bioinformatisches Tool entwickeln, mit dem andere Forschende ihre leistungsstarken, selbstlernenden Algorithmen können, um die genaue Zusammensetzung verschiedener Tumoren zu beurteilen.

„Unser Projekt ist gut in den translationalen Zyklus Bed-to-Bench-to-Bed (Patientenbett-Labor-Patientenbett) integriert: Wir werden das molekulare Profil der Tumoren der Patienten verwenden, um danach die Patientenavatare einer medizinischen Behandlung zu unterziehen, um neue therapeutische Ansatzpunkte zu identifizieren, die dann in klinischen Versuchsreihen zur Anwendung kommen könnten“, so abschließend Dr. Golebiewska.

Dr. Anna Golebiewska leitet gemeinsam mit Prof. Simone Niclou das neuroonkologische Labor NORLUX am Department of Cancer Research am LIH. Ihr Team verfolgt einen konsequent translationalen Forschungsansatz und widmet sich der Untersuchung der zellulären und molekularen Basis von Glioblastomen sowie deren Fähigkeit, ins Hirn vorzudringen und sich der Behandlung zu entziehen.

Dr. Peter Nazarov leitet die Multiomics Data Science Group im Department of Cancer Research und die Bioinformatics platform des LIH. Sein Fachgebiet ist die Genom- und Transkriptomanalyse von Tumoren. Mit seiner Gruppe konzentriert er sich auf die Entwicklung komplexer computergestützter und statistischer Methoden zur Analyse und Interpretation biomedizinischer Daten.

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