Projet de recherche 1cFlex : Comprendre les mécanismes fondamentaux qui produisent les métastases

Le projet intitulé Understanding the Flexibility of 1C metabolism and its role during metastatic dissemination of cancer cells a pour but de mieux comprendre les mécanismes qui déterminent quand, comment et pourquoi les cellules cancéreuses deviennent métastatiques. Lorsque les tumeurs commencent à former des métastases, l'espérance de vie diminue fortement et les options de traitement clinique sont limitées. Les chercheurs ont identifié comment la voie métabolique peut être ciblée par la thérapie pour empêcher l'adaptation des cellules cancéreuses, empêchant ainsi la fuite des tumeurs et réduisant la propagation métastatique.

17 juin 2022
Projet de recherche 1cFlex

«Avec 1cFlex, nous voulons repousser les limites de la recherche sur le métabolisme du cancer. Nous espérons pénétrer sur un terrain nouveau qui élargira notre connaissance des mécanismes fondamentaux de la maladie et servira de base à l’élaboration de stratégies d’intervention clinique améliorées, pour le plus grand bien des patients.»
Johannes Meiser (PhD)

«En plus de répondre à un besoin clinique et aux besoins actuels en matière de recherche, nous visons un haut degré d’intégrité scientifique, pour finalement accélérer la recherche biomédicale dans son ensemble.»
Elisabeth Letellier (PhD)
 

Cancer métastatique - un défi clinique

Les progrès de la recherche sur le cancer ont débouché sur une pléthore de thérapies systématiques et ciblées qui ont considérablement augmenté les taux de rémission de nombreux types de cancer. Cependant, il est estimé qu’en ciblant la capacité de prolifération des cellules cancéreuses, les traitements anticancéreux peuvent sélectionner par inadvertance les cellules qui présentent des caractéristiques les rendant plus aptes à s’échapper de la masse tumorale principale et à former des métastases. Malgré des progrès significatifs, les mécanismes cellulaires qui conduisent à la propagation métastatique ne sont toujours pas complètement définis.

Projet de recherche 1cFlex

En outre, il manque de stratégies de traitement capables de cibler les cellules qui ont colonisé un site éloigné de l’organe d’origine du cancer, ou d’empêcher leur propagation. Ce processus, connu sous le nom de métastase cancéreuse, affecte gravement le taux de survie des patients atteints de formes avancées de cancer. Il est donc impératif de développer des thérapies capables de cibler les cellules cancéreuses métastatiques.

Cibler le métabolisme des cellules cancéreuses pourrait constituer une percée dans le traitement du cancer

Les chercheurs se sont efforcés de trouver un facteur génétique commun qui pourrait conduire à la progression du cancer métastatique et, n’y étant pas parvenus, ils ont émis l’hypothèse que des changements radicaux, comme ceux qui interviennent au niveau du métabolisme, pourraient plutôt jouer un rôle dans la dissémination des cellules tumorales. En effet, on pense que les changements dans le métabolisme des cellules cancéreuses pourraient non seulement réguler la façon dont elles utilisent les nutriments, mais aussi la façon dont elles contrôlent des processus tels que les métastases cancéreuses.

La formation de métastases est un processus très inefficace - peu de cellules sont capables d’y survivre, et encore moins d’établir une colonie dans un autre organe où les ratios de nutriments et d’apport en oxygène peuvent varier. Pour améliorer leurs chances, les cellules cancéreuses peuvent parfois modifier leur métabolisme pour s’adapter à leurs besoins, par exemple en métabolisant différemment les sources de carbone disponibles pour maximiser la production de bioénergie en l’absence de sources de glucose, dans un processus connu sous le nom de « flexibilité métabolique ». Un acide aminé crucial, ou élément constitutif du métabolisme cellulaire, est la sérine.

Remise de chèque du projet de recherche 1cFlex

La Fondation Cancer a cofinancé avec le Fonds National de la Recherche, le projet 1cFlex pour un montant de 794 000 €.

Collaboration de la Fondation Cancer avec le Fonds National de la Recherche

A la découverte de composés qui aident le cancer à survivre

« La sérine est un acide aminé incroyablement polyvalent qui peut remplir une fonction différente selon les besoins », explique le Dr Elisabeth Letellier, co-investigatrice principale de 1cFlex et cheffe de groupe du Department of Life Sciences and Medicine de l’Université du Luxembourg.

« Lorsqu’une cellule a besoin de se multiplier souvent et rapidement, elle peut utiliser la sérine comme un élément constitutif pour créer plus de cellules ; à l’inverse, si les nutriments sont rares, une cellule peut transformer la sérine en nourriture cellulaire ; ou encore, s’il y a un déséquilibre dans la façon dont l’oxygène est métabolisé, la sérine peut être utilisée pour rétablir l’ordre. » 

Des recherches effectuées précédemment par le Department of Cancer Research du LIH ont révélé que le métabolisme de la sérine joue un rôle important dans la croissance et la progression du cancer du sein, notamment dans le contexte des métastases. En effet, la plasticité du métabolisme des sérines offre aux cellules cancéreuses en fuite une voie de survie et de colonisation, même dans des conditions austères.

Le « talon d’Achille » de la résistance à la chimiothérapie

Selon le Dr Johannes Meiser, co-investigateur principal du projet 1cFlex et chef du groupe Cancer Metabolism du Luxembourg Institute of Health (LIH), le catabolisme de la sérine a des implications importantes pour favoriser l’échappement des cellules tumorales et la formation de métastases, et pourrait en fait représenter le « talon d’Achille » de la résistance à la chimiothérapie liée aux métastases.

Dans le cadre de leur projet 1cFlex, les docteurs Meiser et Letellier collaboreront pour comprendre comment le métabolisme des sérines favorise la dissémination et la colonisation des cellules cancéreuses du sein. 1cFlex s’efforcera d’abord de comprendre les fonctions détaillées du métabolisme des sérines dans le soutien de la progression du cancer, puis de déterminer les conséquences de sa perturbation. Le projet comprendra une analyse approfondie utilisant à la fois des interventions génétiques et chimiques ainsi que des approches in vitro (sur des cellules) et in vivo (sur des organismes vivants) pour comprendre pleinement son rôle.

Saviez-vous ?

  • La métastase est le développement d’un cancer sur un site différent de son site primaire.
  • Alors que les taux actuels de survie à cinq ans de la maladie locale pour la plupart des types de cancer sont supérieurs à 80 %, la maladie  métastatique est généralement associée à des taux de survie à cinq ans inférieurs à 30 %.
  • Une maladie métastatique est la cause la plus fréquente de décès chez les patients atteints de cancer.
  • Les médicaments utilisés en oncothérapie ciblent souvent la capacité de prolifération des cellules cancéreuses. Même si les altérations peuvent être aléatoires, il y aura une sélection positive pour les caractéristiques qui sont avantageuses pour la fuite des tumeurs et la formation de métastases.
Projet de recherche 1cFlex

Un projet multidisciplinaire qui franchit les frontières de la recherche au bénéfice 
des patients

Cibler le catabolisme mitochondrial de la sérine pourrait représenter une cible intéressante pour réduire la formation de métastases. Dans le cadre de 1cFlex, l’équipe fournira une analyse complète du rôle du catabolisme de la sérine dans la progression du cancer du sein. Le projet consolidera également la collaboration fructueuse avec le laboratoire du Dr Letellier, en tirant partie de sa grande expertise en matière d’invasion et de métastase des cellules cancéreuses, avec une compétence particulière dans les modèles de cancer.

Leurs résultats fourniront de nouveaux points d’entrée pour le développement de stratégies d’intervention plus puissantes. Un partenariat avec deux acteurs pharmaceutiques de premier plan (1CTx et Boehringer Ingelheim) est déjà en place pour développer de nouveaux inhibiteurs de sérine appropriés, l’objectif ultime étant de faire entrer ces composés en pratique clinique.

Johannes Meiser

Johannes Meiser est l’investigateur principal du groupe Cancer Metabolism au Department of Cancer Research du Luxembourg Institute of Health. Ses projets de recherche consistent à cibler simultanément la prolifération à la demande accrue de biomasse de la cellule cancéreuse, et à comprendre les processus métaboliques qui favorisent les mécanismes clés essentiels aux métastases.

Elisabeth Letellier

Elisabeth Letellier dirige le groupe Molecular Disease Mechanisms du Department of Life Sciences and Medicine de l’Université du Luxembourg. Ses recherches visent à comprendre comment les changements métaboliques dans les cellules cancéreuses peuvent conduire à la résistance aux traitements anticancéreux et à la progression du cancer.

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